Itália no pódio da Ciência. A prestigiosa revista científica americana escolheu o professor Andrea Cossarizza para liderar o webinar dedicado à patogênese da Covid-19. 7.500 acessos ao curso de formação, melhor desempenho de conexão estabelecido pelo editor, durante o qual o cientista nascido em Friul apresentou o resultados não publicados das análises conduzidas por seu laboratório na Universidade de Modena e Reggio Emilia em pacientes positivos para coronavírus.
Possível novas estratégias farmacológicas em vista? Parece tão.
O que acontece durante a infecção pelo vírus Sars-CoV-2
A cortina se abre e um vírus chega: começa a "dança" perfeitamente coordenada de nossas células. Como o Sars-CoV-2 consegue desequilibrar essa sincronia perfeita? Infelizmente, mesmo a trupe de dança mais estabelecida pode cometer falsos "passos" e afetar o desempenho. Professor Cossarizza tenta explicar o que acontece antes e durante o blecaute no palco, fazendo uso do citometria de fluxo e de ferramentas tecnológicas de ponta que permitem aos cientistas assistir à exposição em câmera lenta. Se em condições normais cada célula executa escrupulosamente sua tarefa, recruta diversos auxiliares e com ferramentas específicas fornecidas, durante a infecção causada pelo vírus Sars-CoV-2 ela tropeça, erra a coreografia e de repente. Ele perde a memória e esquece que teve sucesso.
Células "perdem sua memória"
Lá memória, ou a capacidade de responder a agentes infecciosos encontrada anteriormente, é uma das principais características da imunidade adaptativa. Quanto mais rápido nos lembrarmos de como resolver o problema, mais rápido recuperamos nossa saúde. A memória ajuda "nossos bailarinos" somente quando eles já sabem o que fazer, quando ao invés a coreografia é completamente nova eles têm que se dedicar por mais tempo. Isso acontece com Sars-CoV-2. Um estranho que obriga todos a horas exaustivas de treinamento com resultados ruins. Ninguém realmente entende o que fazer no palco.
As estratégias de imunidade
As estratégias através das quais a imunidade específica opera são imunidade humoral (através de anticorpos que circulam no sangue) e imunidade mediada por células. Nesse caso, eles estão prontos para "atuar" para eliminar os microrganismos, os linfócitos CD4 +, onde estão localizadas as populações T helper 1, 2 (e outras), que secretam citocinas (moléculas) e chamam outros leucócitos para "devorar "o patógeno, enquanto o CD8 + (citotóxico) condena as células infectadas à morte e encontra o reservatório da infecção.
O papel dos linfócitos Th17
De acordo com o anúncio de Cossarizza no webinar Science, outro grupo de células "dançantes" faz sua estreia no palco para Covid-19: "São os T helper 17s e são produzidos pela família CD4 +" - diz ele - «Os linfócitos Th17 têm a função fundamental de recrutar e ativar neutrófilos, células que podem migrar para o pulmão e estão fortemente envolvidas na patogênese da infecção ”.
Esses linfócitos secretam IL-17 (interleucina 17, uma proteína também produzida pelo CD8 +) que por sua vez induz a produção de outras citocinas e quimiocinas no foco inflamatório: “Atualmente existe um estratégia terapêutica que bloqueia IL-6 (outra proteína, mediadora da febre e das respostas de fase aguda) ”- sublinha -“ mas esta descoberta pode apontar o caminho para novas abordagens farmacológicas baseadas na inibição da IL-17 ”.
Porque a resposta à inflamação não é suficiente
Todo o corpo de balé começa o show. Poucos minutos depois, os atletas gradualmente começam a se retirar para os bastidores e esvaziar o palco. Excelente começo, péssimo final.
Mais ou menos isso acontece com as células que saem em grande número para expressar seu talento no palco, mas eles se cansam cedo e terminam desajeitadamente o show. Sem o tradicional encore: “Este processo, que vimos nos pacientes analisados” - continua - “chama-se ativação, a inicial maciça, exaustão (perdem eficácia) e senescência (não se reproduzem), é por isso que os pacientes ficam linfopênicos, ou seja, a contagem de células T diminui drasticamente ».
O que acontece no plasma infectado
A alteração das populações de células não é o único aspecto que diferencia os pacientes Covid com doença grave: "Dentro do plasma encontramos uma grande variedade de citocinas com ação pró-inflamatória liberada loucamente sem coordenação»- comenta -« a resposta imunitária, desajeitada e caótica torna-se particularmente perigosa para o nosso organismo ».
O teste de equilíbrio
Tudo tem peso. Descobrimos isso com amargura depois de comer 4 fatias de nosso bolo favorito. A escala mede exatamente quantos gramas a gula luxuriosa nos custou, igualmente o "equilíbrio" dos citômetros de fluxo pesa a quantidade de células mais ou menos que o corpo produz na presença do vírus, identificando com certeza a qual família pertencem. Em uma dieta que se preze, todos os nutrientes devem estar equilibrados e qualquer alteração pode causar efeitos visíveis no corpo, que engorda ou emagrece dependendo da ingestão de diferentes elementos e com propriedades diferentes.
O que muda na "dieta" do sistema imunológico durante a Covid-19?
As análises realizadas mostram um diminuição nas células CD4 + e CD8 + mas diferenças significativas e alterações imunes importantes também entre células ingênuas (aquelas que passam por órgãos linfóides secundários - baço e nódulos linfáticos - esperando para responder a um antígeno), células efetoras (ou seja, células que adquiriram a capacidade de produzir moléculas para eliminar o antígeno , incluindo linfócitos T CD4 + e CD8 +), memória (silenciosos que são reativados, graças à ação das citocinas, apenas quando reconhecem um antígeno já encontrado) e linfócitos T reguladores.
Reação imune e células T regulatórias
As células T reguladoras (Tregs), em particular, são responsáveis por uma grande variedade de reações imunológicas. Eu estou capaz de suprimir fenômenos autoimunes, mitigar o Reações alérgicas ou bloquear a rejeição de um transplante, mas eles também têm a capacidade de iinibir uma resposta imune protetora contra patógenos ou tumores. Se abríssemos a porta para um estranho, em nenhum momento poderíamos encontrar a casa invadida por ladrões e virada de cabeça para baixo. Esse recurso pode favorecer claramente a progressão de uma doença ou infecção: 'Vários tipos de células Tregs aumentaram no sangue periférico de pacientes com Covid-19 e a seu plasma contém grandes quantidades de IL-10, uma citocina antiinflamatória produzida por essas células " - afirma - “o que favorece a expansão do vírus”.
O que as análises dos pacientes da Covid-19 nos dizem
De acordo com os dados obtidos na análise de pacientes com doença grave, na população CD8 + muitas células expressam a proteína CD57 (CD significa cluster de diferenciação), considerada o marcador de senescência replicativa. O que isso significa? A mesma população de células expressa proteínas diferentes na membrana externa. Essas proteínas podem carregar moléculas para dentro e para fora da célula para mantê-la viva, podem identificar a célula como parte de um mesmo indivíduo, são receptores que reconhecem e ligam moléculas produzidas por outras células: “Neste caso, o CD57 está associado a envelhecimento humano e infecções crônicas ”- diz ele -“ sua presença detecta a deficiência funcional do sistema imunológico, por exemplo em pacientes com doenças autoimunes, doenças infecciosas, tumores, e indica uma alta susceptibilidade à morte celular ”.
As moléculas que podem causar inflamação
CD8 + são ativados, mas não podem sofrer proliferação celular, apesar da capacidade preservada de secretar citocinas. Imaginemos um empresário rico, ciente de que os seus dias estão contados, confia a empresa aos herdeiros sem ter lucro mas apenas com esbanjamento de património: “A activação de células com este tipo de esgotamento envolve não só a falta de expansão clonal (replicação), ou seja, uma célula morre sem conseguir reproduzir substitutos eficientes ”- diz ele -“ mas também a produção de moléculas que podem causar inflamação ”.
O que acontece com os idosos e aqueles que estão com sobrepeso
Em pacientes idosos (mesmo em indivíduos com sobrepeso), também há um processo de inflamação crônica não associado a infecções que atende pelo nome de inflamação (termo cunhado há 25 anos pelo próprio Cossarizza) e se acentua com o avanço da idade dos pacientes: “O envelhecimento costuma estar associado a um aumento da resposta inflamatória que pode se tornar prejudicial” - diz ele - “sujeitos que conseguem melhorar controlar esse fenômeno e produzir mais moléculas antiinflamatórias certamente têm uma melhor chance de evitar a tempestade de citocinas e vencer o coronavírus. Muitos centenários já nos mostraram isso ».
Quando o vírus ganha a batalha
Os pacientes também mostram uma alta expressão de PD1 (morte programada), uma proteína na superfície das células que regula a resposta do sistema imunológico na indução e manutenção da tolerância periférica (a capacidade de não reagir aos antígenos produzidos pelo nosso corpo) e lida com morte celular programada ou apoptose. Quando uma célula é danificada além de sua capacidade de reparo ou infectada com um vírus, ela é eliminada. As células infectadas podem escapar desse destino graças à produção de outra proteína, PD-L1. Temos um criminoso condenado à morte, mas é libertado por seu cúmplice que foge do controle dos guardas. O ligação entre PD-L1 e PD-1 em linfócitos T natural killer (importante no reconhecimento e destruição de células cancerosas ou infectadas) é particularmente prejudicial: “Impede tanto a ativação desses linfócitos, portanto a destruição da célula doente” - diz ele - “e a proliferação, portanto a multiplicação de células imunes dedicadas à destruição do patógeno. O vírus está em plena revolta ».
Por que trombose
Entre as moléculas importantes que participam da inflamação do nosso corpo durante a infecção Sars-CoV-2, o'IL-8 (interleucina 8): "Ele pode ter de particular importância, ser capaz de recrutar neutrófilos do sangue para tecidos infectados ou feridos " - afirma - “sua produção pode ser induzida por uma ampla gama de estímulos como TNF-α (Fator de Necrose Tumoral), bactérias, vírus e pode ser sintetizada por diferentes tipos de células, incluindo monócitos, macrófagos, células endoteliais e epiteliais” .
O endotélio é o revestimento interno dos vasos sanguíneos, do coração e dos vasos linfáticos. Ele executa inúmeras funções, incluindo o regulação da coagulação e agregação plaquetária. Quando um vírus respiratório como o SARS-CoV-2 entra no alvéolo, as células epiteliais alveolares são as primeiras que ela encontra e infecta. A IL-8 produzida por tecidos inflamados atrai e ativa neutrófilos e macrófagos e é finalmente transportada para as células endoteliais: "Isso os danifica, induz a ativação plaquetária e trombose intravascular" - aponta - "Na verdade, muitos pacientes com danos pré-existentes nos vasos sanguíneos, causados, por exemplo, por diabetes e hipertensão, correm o risco de desenvolver a doença de forma aguda."
Alarmes apoiam o sistema imunológico
As proteínas assassinas também incluem galectinas -3 e -9, que desempenham o papel de alarminas e amplificam as respostas inflamatórias durante a sepse ou infecção: "Isso significa que a condição de hiperinflamação, observada em pacientes com Covid-19 " - confirmação - 'É impulsionado por uma infinidade de moléculas, inclusive as pertencentes à família das galectinas, que atuam umas contra as outras e que provavelmente podem se tornar alvos de drogas ”. Alarmes são sinais de alerta que eles vêm de células "em sofrimento" ou passivamente de células mortas e podem aumentar a resposta do sistema imunológico. Vamos imaginar que estamos feridos e temos a oportunidade de pedir ajuda. Gritamos para primeiro chamar a atenção dos vizinhos, que podem ouvir a nossa voz, os vizinhos correm para nos medicar e pedir ajuda, que por sua vez chamam todas as forças policiais. Por apenas um ferimento. Quando o alarmina ou DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) receptores são ativados para o reconhecimento de patógenos em células da imunidade inata, como células epiteliais (que são a primeira barreira entre organismo e ambiente / vírus): "A ligação entre receptores e alarmes ativa maciçamente o antimicrobiano e pró -funções inflamatórias da célula, por exemplo. fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6, 8 e interferon tipo I (IFN) ”- explica ele -“ as citocinas pró-inflamatórias, por sua vez, ativam e atraem células do sistema imune inato e adaptativo. Você perde a medida de uma resposta imunológica eficaz ».
A solução para o "cubo Covid"
Quantas vezes jogamos o famoso quebra-cabeça sinuoso? O "cubo Covid" é muito mais complexo: se considerarmos cada quadrado que compõe a face do cubo, cada célula que participa da defesa do nosso corpo, e se considerarmos a cor das faces do cubo, o família a que pertencem e a partir da qual os diferenciamos, entendemos por que a solução do quebra-cabeça ainda demora a chegar. É sobre coordenar células e moléculas para que cada face do cubo contribua para o processo de cicatrização.
“Esperamos não estar muito longe da solução” - conclui - “tornou-se um desafio que não queremos perder”. O cubo de Rubik pode ser girado de acordo com 43.252.003.274.489.856.000 combinações diferentes, mas apenas uma é a correta. Rubik queria convencer os seres humanos de que não existem problemas insolúveis, mas é preciso ter a coragem de explorar o desconhecido.
A ciência e a pesquisa provam isso. Hoje mais do que nunca.
