A revista científica Nature Communications promove o estudo da Professora Andrea Cossarizza e anuncia as novas fronteiras terapêuticas possíveis para o tratamento de pacientes com Covid-19. A pesquisa, inteiramente realizada na Itália na Universidade de Modena e Reggio Emilia, explica pela primeira vez com uma riqueza de informações envolvimento das moléculas responsáveis pela tempestade de citocinas o que compromete o bom funcionamento do sistema imunológico e determina o esgotamento funcional dos linfócitos nas formas mais graves da doença.
O coquetel de anticorpos
Contra o SARS-CoV-2, o cientista italiano imagina um poderoso coquetel de anticorpos monoclonais, capaz de conter o ataque simultâneo de uma infinidade de citocinas que causam hiperinflamação e perturbar os mecanismos de proteção do nosso organismo. Assim como o vírus ataca violentamente, a ciência começa a se defender. Não contra o inimigo responsável pela infecção (pela qual a vacina é pacientemente esperada), mas contra seus múltiplos e deletérios efeitos que desarmam nossas mais consolidadas defesas.
Entre as moléculas que ativam e mantêm a hiperinflamação imunológica não existe apenas a interleucina-6 (IL-6), contra a qual o medicamento biológico tocilizumabe já está sendo usado com sucesso (cujos notáveis efeitos na redução da mortalidade foram recentemente publicados no The Lancet Rheumatology pelo grupo da Prof. Cristina Mussini e do Prof. Giovanni Guaraldi), as moléculas inflamatórias IL-1 e o fator de necrose tumoral-TNF. O grupo do professor Cossarizza foi o primeiro a identificar novos alvos para atacar para desarmar o vírus, por exemplo, as citocinas pró-inflamatórias IL-17, IL-8 e o GITR (proteína induzida por glicocorticóides e relacionada à família de receptores de TNF). O estudo, cuja versão preliminar foi publicada no dia 20 de abril na plataforma online do grupo Nature e baixado nas primeiras 48 horas por mais de 4.000 pesquisadores, incentivou os ensaios clínicos, atualmente em andamento com o uso de medicamentos capaz de inibir a ação de IL-17, como o secucimumabe e o brodalumabe, já utilizados para outras doenças (psoríase e artrite psoriática). Drogas anti-IL-8, como Hu-Max-IL8, estão agora sendo testadas.
Caça ao vírus e seus cúmplices
O culpado sempre deixa um detalhe incriminador. Graças à citometria de fluxo (é uma técnica laboratorial que utiliza um feixe de luz laser para a detecção, contagem, caracterização e separação de células em suspensão), O professor Cossarizza identificou todas as "impressões digitais" do vírus nas populações de células envolvidas no processo de infecção. Essa análise revela a complexidade das ações e reações em cadeia do sistema imunológico que afetam violentamente o paciente e comprometem sua recuperação. O estudo publicado na Nature Communications indica o papel dos linfócitos e moléculas até então negligenciadas, mas de grande importância para a futura formulação de medicamentos. "Dentro do plasma, encontramos uma grande variedade de citocinas com ação pró-inflamatória liberada loucamente sem coordenação ”- comenta -“ a resposta imunológica, desajeitada e caótica torna-se particularmente perigosa para o nosso corpo ”.
Amplie as moléculas
Exatamente o oposto da fotografia acontece com a ciência. Se você aumentar muito o zoom, a imagem fica embaçada e você não consegue mais distinguir os detalhes, se você fizer isso com os dados e a análise de uma gota de sangue muito pequena, você vê cada vez mais e melhor. Para um vírus invisível, existe um "pixel" que se destaca. Estas são as diferentes populações de células nas quais nosso organismo atacado por Sars-CoV-2 perde o controle. Cossarizza identifica moléculas e linfócitos nos quais concentrar a atenção para futuras terapias.
Em particular, ele observa a importante atividade de Linfócitos Th17, que têm a função de recrutar e ativar neutrófilos (células que podem migrar para o pulmão e estão fortemente envolvidas na patogênese da infecção). Esses linfócitos secretam IL-17 (interleucina 17) que, por sua vez, induz a produção de outras citocinas e quimiocinas no foco inflamatório. Outras pesquisas estão sendo focadas nesta interleucina para a formulação de uma terapia anti Covid-19.
O sistema imunológico está sob ataque
Além disso, uma ativação massiva do sistema imunológico, exaustão das defesas (que perdem eficácia) e senescência (não se reproduzem). As análises realizadas mostram uma diminuição das células CD4 + e CD8 +, mas diferenças significativas e importantes alterações imunológicas também entre as células virgens (aquelas que passam pelos órgãos linfóides secundários - baço e linfonodos - esperando para responder a um antígeno), células efetoras (ou seja, que adquiriram a capacidade de produzir moléculas para eliminar o antígeno, incluindo os linfócitos T CD4 + e CD8 +), memória (os silenciosos que são reativados, graças à ação das citocinas, apenas quando reconhecem um antígeno já encontrado) e linfócitos Células T reguladoras: as células T reguladoras (Tregs), em particular, são responsáveis por uma variedade de reações imunológicas. Eles são capazes de suprimir fenômenos autoimunes, atenuar reações alérgicas ou bloquear a rejeição de um transplante, mas também têm a capacidade de inibir uma resposta imune protetora contra patógenos ou tumores. Essa característica pode claramente favorecer a progressão de uma doença ou infecção: “Vários tipos de células Treg estão aumentadas no sangue periférico de pacientes com Covid-19 e seu plasma contém grandes quantidades de IL-10, uma citocina antiinflamatória produzida por elas. células ”- diz ele -“ o que favorece a expansão do vírus ”.
O papel das proteínas
Muitas células também expressam a proteína CD57 (CD significa cluster de diferenciação), considerado o marcador da senescência replicativa: “está associado ao envelhecimento humano e a infecções crônicas” - diz ele - “sua presença detecta a deficiência funcional do sistema imunológico, por exemplo em pacientes com doenças autoimunes, doenças infecciosas, tumores e indica uma alta susceptibilidade à morte celular ”. A ativação de células com esse tipo de exaustão envolve não apenas a falta de expansão clonal (replicação), ou seja, uma célula morre sem ser capaz de reproduzir substitutos eficientes, mas também a produção de moléculas que podem causar inflamação. Em pacientes idosos (mesmo em indivíduos com sobrepeso) há também um processo de inflamação crônica não associado a infecções que leva o nome de inflamação (termo cunhado há 25 anos pelo próprio Cossarizza) e se acentua à medida que os pacientes envelhecem: “Muitas vezes o envelhecimento está ligado a um aumento da resposta inflamatória que pode tornar-se prejudicial” - diz ele - «os sujeitos que são capazes de controlar melhor esse fenômeno e produzir mais moléculas antiinflamatórias, certamente têm uma chance maior de evitar a tempestade de citocinas e vencer o coronavírus. Muitos centenários já nos mostraram isso ».
Pacientes também manifestam uma alta expressão de PD1 (morte programada), uma proteína na superfície das células que regula a resposta do sistema imunológico na indução e manutenção da tolerância periférica (capacidade de não reagir aos antígenos produzidos pelo nosso organismo) e trata da morte celular programada ou apoptose. Quando uma célula é danificada além de sua capacidade de reparo ou infectada com um vírus, ela é eliminada. As células infectadas podem escapar desse destino graças à produção de outra proteína, PD-L1. A ligação entre PD-L1 e PD-1 em linfócitos T natural killer (importante para o reconhecimento e destruição de células tumorais ou infectadas) é particularmente prejudicial: "Impede a ativação desses linfócitos, portanto, a destruição da célula doente" - diz ele - “e a proliferação, daí a multiplicação das células imunológicas dedicadas à destruição do patógeno”.
Interleucina 8
A IL-8 (interleucina 8) também participa da inflamação do nosso corpo durante a infecção Sars-CoV-2: “Pode ser de particular importância, ser capaz de recrutar neutrófilos do sangue para tecidos infectados ou feridos” - diz ele - “ sua produção pode ser induzida por uma ampla gama de estímulos como TNF-α (fator de necrose tumoral), bactérias, vírus e pode ser sintetizada por diferentes tipos de células, incluindo monócitos, macrófagos, células endoteliais e epiteliais ”.
O endotélio é o revestimento interno dos vasos sanguíneos, do coração e dos vasos linfáticos. Desempenha inúmeras funções, incluindo a regulação da coagulação e agregação plaquetária. Quando o vírus entra no alvéolo, as células epiteliais alveolares são as primeiras que ele encontra e infecta. A IL-8 produzida por tecidos inflamados atrai e ativa neutrófilos e macrófagos, por fim é transportada para as células endoteliais: "Ela danifica, induz ativação plaquetária e trombose intravascular" - sublinha ele - "muitos pacientes de fato com lesões pré-existentes para os vasos sanguíneos, causados por exemplo por diabetes e hipertensão, correm o risco de desenvolver a doença de forma aguda ».
As proteínas assassinas
Entre as proteínas assassinas, galectinas -3 e -9, que desempenham o papel de alarminas e eles amplificam as respostas inflamatórias durante a sepse ou uma infecção: "Isso significa que a condição de hiperinflamação, observada em pacientes com Covid-19" - ele confirma - "é impulsionada por uma infinidade de moléculas, incluindo aquelas pertencentes à família das galectinas, que agem umas contra as outras e que provavelmente poderiam tornam-se alvos de drogas ». Alarmes são sinais de alerta que vêm de células "em sofrimento" ou passivamente de células mortas e podem aumentar a resposta do sistema imunológico. Quando os alarmes ou DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) são liberados, os receptores para o reconhecimento de patógenos nas células da imunidade inata são ativados, por exemplo, as células epiteliais (que são a primeira barreira entre o organismo e o ambiente / vírus): " a ligação entre receptores e alarmes ativa maciçamente as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias da célula, por exemplo. fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6, 8 e interferon tipo I (IFN) ”- explica ele -“ as citocinas pró-inflamatórias, por sua vez, ativam e atraem células do sistema imune inato e adaptativo. Você perde a medida de uma resposta imunológica eficaz ».
Os excelentes resultados obtidos pelo estudo italiano serão fundamentais para que cientistas de todo o mundo, que trabalham há meses, conquistem a vitória contra o vírus.
A ciência não desiste e continua coesa a sua batalha: «Não vamos parar» - conclui - «enquanto não o tivermos acabado. É um desafio e uma promessa a cumprir ».
A equipe de pesquisa
Em estudo, inteiramente conduzido pela equipe de Modenese liderada por Prof. Andrea Cossarizza, coadjuvada pelas pesquisadoras Sara De Biasi e Lara Gibellini da UNIMORE, numerosos médicos e pesquisadores da Universidade e da Policlínica participaram, incluindo Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
“Agradeço - diz Cossarizza - aos meus colaboradores que, desde o início da pandemia, passaram meses inteiros em laboratório sem parar, incluindo a Páscoa, por me terem ajudado a esclarecer as bases imunológicas desta doença devastadora. Sem as pesquisadoras Sara De Biasi e Lara Gibellini, com Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, e sem a ajuda de incontáveis e apaixonados colegas clínicos, não poderíamos ter alcançado isso linha de chegada. Não tanto a publicação de nossos esforços em comunicações da Nature, mas o aprofundamento da imunopatogênese do COVID-19 para traçar novos e cada vez mais eficazes caminhos terapêuticos ”.
